用于DACHPt遞送的生物啟發透明質酸和聚精氨酸納米顆粒

鉑類抗腫瘤藥物是應用廣泛的抗癌藥物之一 用于治療肺癌、結直腸癌、卵巢癌、頭頸部癌、乳腺癌和膀胱癌[1]，[2]。順鉑是美國食品和藥物管理局（FDA）于1979年批準的第一種化合物[3]，對癌癥管理產生了深遠的影響，現在通常用于腫瘤內科。然而，由于耐藥性現象和劑量限制性引起的嚴重問題阻礙了其臨床使用。為了克服這些限制，已經投入了大量精力來開發具有更好毒性特征和改進活性的新型類似物。修飾包括用草酸鹽配體作為離去基團和二氨基環己烷（DACH）配體置換 反式-L異構體導致奧沙利鉑（反式-L-二氨基環己烷草酸鉑（II））。奧沙利鉑是一種突出的第三代藥物，保留了順鉑的抗腫瘤特性，而沒有臨床毒性[4]。除DNA損傷外，奧沙利鉑還誘導核糖體生物發生應激[5]，并通過觸發免疫原性細胞死亡（ICD）來幫助產生針對腫瘤的免疫反應[6]，[7]。盡管在療效方面具有這些積極特征，但已有反復奧沙利鉑給藥周期的神經毒性[8]和腎衰竭病例的報道[9]，[10]。

在這種情況下，納米藥物通過降低藥物毒性和通過組織或細胞靶向提高治療效果，有望改善鉑類抗癌治療。到目前為止，已經做出了許多努力來開發捕獲奧沙利鉑或其衍生物的納米載體[1]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]。與非包封藥物相比，鉑類藥物在脂質體中的包封在幾種腫瘤模型上顯示出更高的抗癌活性[16]。MBP-426是一種攜帶奧沙利鉑并用轉鐵蛋白裝飾的脂質體制劑，目前正處于II.期臨床開發階段，與亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶聯合用于治療胃腺癌[17]。還研究了聚合物納米顆粒（NP）和膠束的鉑遞送。 由N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）AP5346（ProLindac®，Access Pharmaceuticals，Inc.）與DACHPt偶聯的NP在腫瘤生長抑制和安全性方面顯示出*的活性[18]，[19]。Cabral及其同事開發了一種由PEG-b-（聚）谷氨酸組成的共聚膠束，用于順鉑或（1，2-二氨基環己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20]，[21]。與游離奧沙利鉑相比，DACHPt膠束顯著延長血液循環，腫瘤組織中蓄積更多[20]。2-二氨基環己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20]，[21]。與游離奧沙利鉑相比，DACHPt膠束顯著延長血液循環，腫瘤組織中蓄積更多[20]。2-二氨基環己烷）鉑（II）（DACHPt）封裝[20]，[21]。與游離奧沙利鉑相比，DACHPt膠束顯著延長血液循環，腫瘤組織中蓄積更多[20]。

基于這一背景，本工作的目的是設計和開發一種由透明質酸（HA）和聚精氨酸（PA）等生物啟發聚合物制成的新型NP系統，用于DACHPt封裝[22]。選擇HA和PA是因為它們具有無毒性、生物降解性和生物相容性[23]。HA是一種陰離子多糖，廣泛用于生物醫學應用[24]，[25]，[26]。它是一種糖胺聚糖，也是細胞外基質（ECM）的重要組成部分。此外，它可以特異性識別膜糖蛋白，例如被各種癌細胞過表達的CD44受體[27]，[28]。PA是一種陽離子聚氨基酸，由重復28至32個精氨酸部分組成，可被體內肽酶降解，確保高生物相容性[29]。對負載DACHPt的NP進行了優化， 評估物理化學特征及其細胞毒性活性 體外 針對胰腺（B6KPC3），肺癌（A549）和結腸（HT-29）癌細胞系。還評估了DACHPt負載NP通過量化HMGB1（高遷移率組框1）和ATP等警報因子的釋放來誘導ICD的能力。還評估了癌細胞對這些納米系統的攝取機制與CD44表達的相關性。最后， 體內 在健康小鼠靜脈內給藥（IV）后的藥代動力學研究中評估了開發的NP的行為。