轉谷氨酰胺酶抗體與麩質敏感性的神經系統表現

對谷蛋白的敏感性可能會出現神經系統問題，小腦性共濟失調是最常見的表現，被稱為谷蛋白共濟失調（GA）。GA是最常見的免疫介導的共濟失調。高達60%的GA患者在小腸活檢中沒有腸病（乳糜瀉-CD）的證據，但此類患者對無麩質飲食有反應（Hadjivassiliou等人，2013年）。最初，谷蛋白共濟失調的診斷被認為是針對麥醇溶蛋白（抗谷蛋白抗體，AGA）抗體血清學陽性的那些患者。在對麩質敏感的患者中，抗球蛋白IgA/IgG的全身水平似乎反映了麩質引發的免疫反應，包括無麩質飲食后臨床改善反應的降低。然而，這些血清學試驗的特異性相對較低，由于開發了更特異的第二代抗脫酰胺醇溶蛋白肽和抗TG2 IgA試驗用于CD診斷，AGA試驗的可用性現在受到限制。此外，大多數AGA檢測的陽性臨界值是基于對CD患者的檢測，因此僅適用于CD診斷，這意味著只有熟悉相關局限性的內科醫生/神經科醫生才能使用此類檢測診斷GA。

對麩質的敏感性會導致全身性免疫介導的疾病，該疾病可表現為多種癥狀（腸道、皮膚、大腦）。除了強的谷蛋白特異性T細胞反應外，谷蛋白相關疾病（GRD）的另一個標志是對一種或多種轉谷氨酰胺酶（TG）同工酶的強烈自身抗體反應。TG-谷蛋白肽復合物的形成允許攜帶TG-特異性IgD的B細胞攝取并隨后呈遞與MHC復合的谷蛋白肽，從而允許B細胞在缺乏TG-特異性T細胞的情況下活化和分化。已證明谷蛋白肽與催化過程中形成的活性位點Cys殘基的穩定硫酯復合物在此過程中起作用，并且此類復合物確實由GRD開發出自身抗體的所有TG形成（Stamnaes等人，2010年）。

在具有神經缺陷的患者中，免疫反應偏向TG6（Hadjivassiliou等人，2008）。大多數現有證據與小腦性共濟失調有關，但致病性抗體可能導致一系列神經系統疾病，包括共濟失調伴肌陣攣、谷蛋白腦病（頭痛伴白質異常，有時伴有血管性癡呆）（Hadjivassiliou等人，2010年）。神經缺陷和GRD之間聯系的證據有三個方面。首先，抗TG6抗體的產生是谷蛋白依賴性的，這證實了與谷蛋白特異性T細胞群的聯系（Hadjivassiliou等人，2013年）。其次，在循環抗TG6抗體的CD患者中，特定腦區的改變顯而易見，這為腦縮小和TG6自身免疫之間的聯系提供了證據（Hadjivassiliou等人，2019年）。第三，與抗TG3自身抗體和皰疹樣皮炎類似，在動物模型中通過抗體進行的疾病被動轉移直接暗示了這些疾病的發病機制（Boscolo等人，2010年）。TG6表達確實與中樞神經系統中的神經發生有關，TGM6基因突變與脊髓小腦共濟失調35的關聯強烈表明了該酶在神經元控制運動功能中的作用（Thomas等人，2013；Tripathy等人，2017年）。分子建模和生化分析表明TG6受Ca的變構調節2+并且疾病相關突變損害了酶功能的調節（Thomas等人，2013）。盡管通過不同的分子機制，但受損的酶折疊和功能似乎對神經元存活有影響（Tripathy等人，2017年）。

TG6自身抗體的檢測不僅有助于神經性疾病學背景下GRD病的診斷，而且對已確診的乳糜瀉患者進行TG6循環抗體篩查可能有助于識別有神經系統問題風險的患者。越來越多的證據表明，TG6（以及TG3）的循環抗體是腸外疾病的前奏，通常在任何表現變得有癥狀之前很久就可以檢測到（Hadjivassiliou等人，2020年）。